近几年，一系列研究相继证实新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter-2,SGLT-2 inhibitors)对II型糖尿病患者具有保护心脏的作用，不管其是否合并慢性肾病。 2016年EMPA-REG-OUTCOME研究(Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients)首先证实empagliflozin在II型糖尿病患者中抵御高心血管风险的预防价值，empagliflozin联合标准治疗后与肾脏疾病恶化减缓及临床相关肾脏事件发生率降低相关。2017年发表的CANVAS和2019年发表的CREDENCE研究（两项均为canagliflozin与安慰剂对照）均进一步佐证了以上观点。美国心脏协会(AHA) 2018年科学会议于11月10号在美国风城芝加哥召开。 其中RCT研究DECLARE-TIMI 58再次明确了以达格列净为代表的钠-葡萄糖协同转运体抑制剂（sodium–glucose cotransporter 2，SGLT2）在控制血糖的同时能够带来心血管获益。33个国家的882家中心的17,160名已患有心血管疾病或心血管疾病属高风险的II型糖尿病受试者需满足肌酸酐清除率为不低于60 ml/min。 尽管达格列净组和安慰机组的MACE事件 (心源性死亡、心肌梗死或缺血性卒中)发生率无统计学差异(8.8% vs 9.4% ; HR 0.93; 95% CI 0.84-1.03)，但达格列净组联合终点（心血管死亡或心衰住院）发生率显著低于安慰剂组(4.9% vs 5.8% ; HR 0.83; 95% CI 0.73-0.95), 仅心衰风险就降低了27% (HR 0.73 ; 95% CI 0.61 - -0.88)。经观察，达格列净还具有减少肾功能损伤的功效（4.3% vs 5.6% ; HR 0.76; 95% CI, 0.67 - 0.87），新发终末期肾病以及肾脏或心血管死亡的风险降低了24%。而DECLARE–TIMI 58（达格列净与安慰剂对照，dapagliflozin）结果的问世强烈地指向以上SGLT-2抑制剂药物对高心血管风险的II型糖尿病患者的肾脏保护作用属同类效应（class effect）。

而ESC 2019上呈现的一项有关心衰的DAPA-HF研究也收获了喜人的成果。在射血分数降低心衰(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)患者中证实达格列净（dapagliflozin）可有效降低心源性死亡和心衰恶化。DAPA-HF研究设计可参考“A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF)”，其研究特点包括：

1. DAPA-HF试验纳入了超过4700名HFrEF（LVEF≤40％）的患者，随机分配到达格列净或安慰剂组；

2. 试验纳入了合并或不合并T2DM的患者，排除了T1DM患者；而DAPA-HF为心衰试验，而非糖尿病专项试验，T2DM患者占比低于一半；

3. 该试验是以发生事件为导向的，主要研究终点目标多达844个。次要终点包括心衰住院治疗(包括反复发作)、心血管疾病死亡和患者报告的结果。

DAPA-HF研究试验结果：

1. 主要终点均显著降低:CV死亡降低18%，任何心衰程度的恶化降低30%；

2. 心衰终点的Kaplan-Meier曲线在几个月内分离，这提示达格列净的早期益处可能来自其利尿作用；

3. 大多数亚组中的获益呈现一致性，尤其是否合并糖尿病亚组，以及是否接受血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂（angiotensin-neprilysin inhibitor）ARNIs治疗亚组。

4. 全因死亡率降低(HR, 0.83 [95% CI, 0.71 - 0.97])。

5. 降低风险的程度与最近其他心力衰竭试验，如PARADIGM-HF(sacubitril/valsartan)相似。

6. 总体不良事件相似。

入组患者基线根据指南要求接受心衰药物和器械的标准治疗，包括心衰治疗“金三角“用药ACEI/ARB（94%）、β受体阻断剂（96%）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，71%）。根据患者症状、体征、体重滴定使用利尿剂（93%），有11%的患者使用了ARNI，在标准治疗基础上加入达格列净，可进一步降低心血管死亡或心衰恶化风险。DAPA-HF研究结果显示四种药物联合治疗或将取代心衰治疗领域一直使用的金三角用药组合，研究证实非糖尿病人群同样从SGLT2抑制剂治疗中获益。

2019年9月继DAPA-HF在ESC2019所呈现的达格列净可显著降低心血管死亡或心衰恶化风险后，最新发表在《循环》上的DEFINE-HF试验结果再次为达格列净治疗HFrEF患者（LVEF≤40％）12周后改善疾病特异性健康状况(如症状、功能和生活质量)所带来的获益增加积极证据，并同时佐证2型糖尿病和非糖尿病类病人均可获益。

基于DECLARE-TIMI 58试验和DAPA-HF研究试验结果，美国食品和药物管理局(FDA)于2019年10月批准Farxiga (dapagliflozin, 达格列净)作为改善II型糖尿病患者在合理控制血糖的膳食及锻炼外进一步降低因心血管死亡、射血分数保留心力衰竭或射血分数降低心力衰竭恶化的辅助药物手段。Farxiga不推荐用于I型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis)的治疗。相关批准、准入适应证及禁忌证可点击此处扩展阅读。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter-2, SGLT2)对射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的致死性和非致死性心力衰竭(HF)事件和肾脏有怎样的影响?

一项在DAPA-HF（试验用药达格列净，dapagliflozin） 和EMPEROR-Reduced（试验用药恩格列净，empagliflozin）研究中开展的8474例随机的HFrEF受试者首次临床事件发生的荟萃分析显示：
1.  SGLT2可将心血管死亡及首次心衰住院的综合风险降低26% (HR, 0.74;95%置信区间,0.68 - -0.82;(p < 0.0001)，可将因心衰或心血管死亡而再次住院的综合发生率降低25% (HR, 0.75;95%置信区间,0.68 - -0.84;p < 0.0001)；
2. 复合肾终点的风险降低了38% (HR, 0.62;95%置信区间,0.43 - -0.90;p = 0.013)。

结论：根据指南推荐的采用达格列净或恩格列净治疗的HFrEF SGLT2抑制剂方案可降低该患者群的全因死亡和心血管死亡，心衰住院等发生率并预防后续的肾功能严重不良预后。这种疗效在现有药物中是独一无二的，表明该类药物在治疗HFrEF中具有重要作用。