Pre-reading

双抗治疗的作用机制如同一把锋利的双刃剑，既可以通过降低血小板聚集起到限制支架内血栓或置入支架病变远端血管栓塞的预防作用，又可以增加可致死致残的大出血风险。双抗疗程过长，一切前功尽弃；双抗疗程过短，终于浅尝则止。自2005年有证据显示第一代药物洗脱支架(Drug Eluting Stent,DES)置入后支架内血栓的风险随之增加后，PCI后为期12个月的双抗治疗（Dual Anti-platelet Therapy, DAPT, 阿司匹林联合一种P2Y₁₂抑制剂）登上历史舞台，大量的研究前仆后继，试图找寻理想双抗疗程的平衡点，要规避因抗血小板治疗强度和疗程的增加而导致的缺血事件风险的增加，也要规避因抗血小板治疗强度和疗程的弱化而导致的出血事件风险的增加。在药物研发进步的同时，临床医生开始逐步倾向于个体化双抗方案。而第二代DES的问世有效降低了支架内血栓的风险，使缩短缺血风险低、临床表现稳定的患者的DAPT疗法重浮水面。

“The optimal duration of dual antiplatelet therapy after coronary stent implantation: to go too far is as bad as to fall short”整理了近20年来18项对40000例受试者尝试缩短或延长DAPT治疗周期的RCT研究，梳理了ESC和ACC/AHA指南中有关不同支架类型、不同干预类型所需的双抗疗程。

2017年欧洲心脏学会重点更新了DAPT治疗下支架相关复发缺血性事件的高危特征。2019年5月发表的“Validation of High-Risk Features for Stent-Related Ischemic Events as Endorsed by the 2017 DAPT Guidelines”在此基础上根据PRECISE-DAPT评分预测支架相关复发缺血和出血1年复合终点事件DOCE，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病变血运重建。主要研究事件为1年出血终点Bleeding Academic Research Consortium (BARC) 3–5。结果发现，DOCE和BARC 3-5出血事件在不同高危特征累积下的表现存在统计学差异，且高危因素越多，DOCE和BARC 3-5出血事件发生风险越大。

双抗疗程间的博弈

继PCI-CURE研究奠定了PCI患者术后使用双抗（阿司匹林联合P2Y₁₂抑制剂氯吡格雷）治疗显著降低严重心脏不良事件的预防基石后，CREDO研究又为后续临床建立PCI前负荷剂量抗血小板及双抗疗程开辟了先河。现有指南推荐的双抗疗程是根据前期循证依据提供的PCI后各疗程与相对应的终点事件间的相互关系而制定的。随着第二代DES技术上的改良，对理想双抗疗程治疗（optimal duration antiplatelet treatment) 的探索焦点现主要集中在6个月对比12个月，如 DAPT-STEMI研究_(2017年)、EXCELLENT研究_(2012年)、I-LOVE-IT 2_(2016年)研究、 ISAR-SAFE研究_(2015年)、IVUS-XPL研究_(2016年)、SECURITY研究_(2014年)、SMART-DATE研究_(2018年)； 既往研究也曾涉猎12个月对比30个月， 6个月对比24个月的ITALIC研究_(2017年)， 6个月对比18个月的研究的NIPPON研究，是否在12个月后继续DAPT研究的OPTIDUAL研究_(2016年)等，3个月对比12个月的RESET研究_(2012年)OPTIMIZE_(2013年)研究、但研究的大方向是朝着在缩短双抗疗程的同时不增加缺血风险的方向努力的。

另一个理想双抗疗程治疗的探索方向是进一步实现在特定（ACS, STEMI) 患者群中尝试缩短疗程。 EUROPCR 2019大会上发布的REDUCE研究初试3个月对比12个月标准双抗在ACS患者中的安全性及有效性，证实在720天随访期内， 两组主要复合终点事件（全因死亡、心梗、支架内血栓、卒中、TVR或BARCII，III，V级出血）间符合非劣效标准（1-KM Est 11.9% for 3 months DAPT vs 12.3% for 12 months DAPT, Log-rank p =0.7806)。次要终点，分别比较复合终点事件的单个临床事件，均未发现统计学差异，而全因死亡、心源性死亡、心梗和支架内血栓呈增长趋势且高于标准双抗组。

在STOPDAPT前期研究基础上，STOPDAPT2研究再次向1个月双抗联合11个月P2Y₁₂的疗效非劣效于甚至优于12个月双抗发起挑战，其随机临床试验结果于2019年6月新鲜出炉，鉴于1个月双抗联合11个月氯吡格雷单抗对主要临床事件复合终点和主要继发性出血终点的风险改善，STOPDAPT 2研究组认为将DAPT疗程缩短至1个月或可带来临床获益, 具体统计学结果详见下图（点击可看大图）。

单抗对弈双抗

除了一直在探索双抗治疗的理想周期外，考虑到替格瑞洛(P2Y₁₂抑制剂)兼具抗血小板药物的有效性及稳定性，GLOBAL LEADERS研究发起了比较单抗治疗双抗的随机对照试验。在ESC 2018最新临床试验环节，GLOBAL LEADERS研究PI，Patrick Serruys公布了其团队在18个国家、130个中心、15968名拟行PCI的ACS/SCAD患者中开展的单抗血小板治疗中替格瑞洛优于阿司匹林的多中心、开放、随机试验中获得的2年内由全因死亡和非致死性新发Q波心肌梗死组成的复合事件的研究结果，RR=0,87 [95% CI 0.75–1.01]; p =0.073]。随机后2年内BARC3或5级出血事件是次要安全终点。

1. 主要终点事件定义为全因死亡、以及非致死性新发Q波性心肌梗死，发生风险从降低了36% （ HR=0.64, 95% CI 0,48-0.85，p_{for interaction}=0.015）

2. 由各类卒中、心梗（第三版通用定义）、各类血运重建构成的患者相关复合终点(Patient oriented composite endpoints, POCE）发生风险降低了20%（HR=0.80, 95% CI 0.69-0.93, p_{for interaction}=0.017)

3. 由POCE和BARC3或5级出血事件组成的净不良临床事件(Net adverse clinical events, NACE）的发生风险亦降低了20%（HR=0.80, 95% CI 0.69-0.92, p_{for interaction}=0.011)。

而BARC3或5级出血风险没有改善。

2019年完成的TWILIGHT研究结果已于TCT 2019首日发布，比较替格瑞洛单抗和阿司匹林联合替格瑞洛双抗。病人在完成3个月的阿司匹林联合替格瑞洛疗程后，将转向替格瑞罗单药治疗。

TWILLIGHT研究的入排标准仅面向临床基线和造影结果筛选出的高危患者：

1. 成功完成PCI，置入≥1枚药物洗脱支架，临床医生的出院治疗策略符合替格瑞洛联合阿司匹林方案；

2. 患者基线属高危特征：PCI患者≥65岁、既往有心梗或外周血管疾病病史、既往有冠状动脉或外周血管血运重建史、合并慢性肾脏疾病等临床特征；

3. 造影结果属高危特征：多支血管病变、靶病变所需支架长度>30mm、靶病变血栓形成、需要至少2枚支架的分叉病变、左主干狭窄≥50%或前降支近端狭窄≥70%、靶病变存在需要旋磨治疗的严重钙化等造影特征。

另需满足出院后3个月无缺血或出血事件。

TWILLIGHT研究结果：

根据ITT(intent-to-treat)分析结果，主要终点事件方面，临床相关出血事件DAPT组发生率为7.1%，而替格瑞洛单药治疗组为4.0%，两组存在统计学差异 p <0.001，替格瑞洛单药治疗可将高危PCI患者术后出血风险降幅约44%（HR: 0.56, 95% CI: 0.45-0.68）；替格瑞洛单药治疗组大出血事件（BARC 3型或5型）降幅更为51%（HR: 0.49, 95% CI: 0.33-0.74）。

次要终点替格瑞洛单抗 vs.阿司匹林 + 替格瑞洛:

其他可纳入考虑的研究有SMART-CHIOCE研究、STOPDAPT-2研究。

复杂PCI术后的单药策略的探索进展随ACC 2020网络会议发布的LBCT TWILLIGHT-COMPLEX Substudy的结果而更新。延续了TWILLIGHT试验的既往的药物方案，该子研究采用替格瑞洛单抗在PCI高危患者术后比较与替格瑞洛联合阿司匹林的安全性和有效性，无大出血或缺血事件风险的患者在替格瑞洛的基础上随机接受为期1年的阿司匹林或安慰剂治疗。

TWILLIGHT-COMPLEX Substudy对复杂PCI的定义较TWILLIGHT研究更加严格具象，包括三支病变、长病变> 60mm、需置入2枚支架的分叉病变、术中使用旋磨器械、左主干病变、靶病变为心血管外科搭桥血管或慢性闭塞病变。 主要研究终点由1年期BARC 2,3,或5类出血事件，以及全因死亡、心梗或卒中复合缺血事件组成。

TWILLIGHT-COMPLEX Substudy最终对2342例复杂PCI随机患者展开随访分析,如下图可得替格瑞洛3个月单抗对复杂PCI后无大出血和缺血风险的患者而言可在不增加缺血风险的情况下显著降低了出血事件的发生率。

EuroPCR 2020期间，TWILLIGHT-CHINA作为TWILLIGHT研究的预设亚组的研究结果正式发布。我国27个中心，1,169例患者，约占TWILIGHT研究全球病例总数的13%，入排标准与TWILIGHT研究相同。研究纳入的我国“高风险”PCI患者，在DES置入术后至少接受3个月开放标签的替格瑞洛（90 mg，Bid）联合阿司匹林（81-100 mg，Qd）治疗，之后对PCI成功、依从治疗方案、无不良事件发生的1,028例患者进行随机化双盲分组：继续接受替格瑞洛联合低剂量阿司匹林的常规DAPT治疗组，或替格瑞洛联合安慰剂的单药治疗组，治疗时程为12个月。替格瑞洛单抗组和替格瑞洛联合阿司匹林组随机化时的基线临床特征和冠状动脉多支血管病变、病变形态学（包括血栓、钙化、分叉和慢性完全闭塞）等PCI治疗特征均无显著性差异。

在缺血性终点方面，即全因死亡、非致命性心肌梗死或卒中的复合事件，替格瑞洛联合安慰剂组的复合终点事件（包括单一事件终点等）与替格瑞洛联合阿司匹林组无统计学差异（3.5%比6.2%，风险比为0.70，95%可信区间为0.33-1.46，P值为0.34）。该研究替格瑞洛单药治疗组与常规DAPT治疗组的患者随访率均达到99%以上。

双抗治疗的中止与MACE

在临床双抗治疗的中止（DAPT cessation）可分为三种情况：一是医嘱类停药（physician-recommended discontinuation），二是外科手术干扰停药（interruption for surgery）,三是中断服药（disruption from noncompliance or bleeding）。 三类停药情况的临床结局是否相同？“Dual-Antiplatelet Therapy Cessation and Cardiovascular Risk in Relation to Age: Analysis From the PARIS Registry”_（2019）年近期公开了三种停药方式在年龄组间对临床终点的差异类影响：

1）对MACE（心源性死亡, 明确或可能的支架内血栓, 自发心肌梗死, 或临床驱动靶病变血运重建）的影响和

2）对狭义的MACE定义，即排除了对TLR和出血的MACE2的作用。

从下图可见：

A. 医嘱类停药对降低不同年龄组的MACE均起到了保护性作用；

B. MACE2显示不建议中断服药（disruption from noncompliance or bleeding）；

C. ≥75岁的患者对双抗治疗中止的临床反应与轻年龄组的不尽相同。

Wael Sumaya与Robert F. Storey对不同年龄组因中止双抗治疗所表现的不同临床结局进行了剖析：

1. ≥ 75岁年龄组患者因外科手术干扰停药的占比虽达18.1%，但该年龄组的患者很多服用华法林，抗凝剂在预防凝血酶诱导血小板活化（thrombin-induced platelet activity）的同时具有间接的抗血小板功能，可能因此削弱了因外科手术干扰DAPT停药的负面作用。

2. 另需关注的是PARIS注册研究的患者大多服用氯吡格雷。此项研究没有在高年龄组中找到DAPT disruption与缺血性事件的相关性或是因为event-free-survival bias造成的假象；而轻年龄组服用氯吡格雷在PCI围手术期内可达到很好的血小板抑制作用（platelet inhibitory effect），PCI围手术期外一旦停药，缺血性事件的发生风险更高。

3. 更多专家剖析请进一步访问此链接展开阅读。

ACC/AHA对比ESC双抗指南

开具DAPT处方时需根据患者个体的临床特点和情况选择合适的P2Y₁₂抑制剂，确定最佳的DAPT持续时间，将缺血和出血并发症的风险降至最低。

ACC/AHA和ESC指南对不同指征、不同出血风险下、置入不同类型支架的PCI患者的DAPT疗程时长及证据级别不一。

“ACC/AHA Versus ESC Guidelines on Dual Antiplatelet Therapy JACC Guideline Comparison: JACC State-of-the-Art Review”将主要推荐差异汇总于下图：

不同基因类型对P2Y₁₂的耐药分析可详见“DAPT, Our Genome and Clopidogrel”：Clopidogrel “resistance” is well described. Clopidogrel is a “pro-drug.” To be effective it requires activation via the cytochrome P450 CYP2C19 pathway in the liver. But our genome may get in the way by containing within it so-called CYP2C19 loss-of-function (LOF) alleles. These alleles reduce CYP2C19 activity — resulting in reduced plasma levels of the active clopidogrel metabolite and thus less inhibition of platelet aggregation during clopidogrel therapy.

2019年9月，创新抗凝血疗法高选择性P2Y12受体拮抗剂Selatogrel的II期临床数据在ESC 2019年发布, P2Y12受体是主要表达在血小板表面的G蛋白偶联嘌呤能受体。它在血小板聚集过程中起到重要作用，因此是治疗血栓类疾病的重要靶点。Idorsia公司在两项2期临床试验中检验了selatogrel抑制血小板聚集的能力。POPular Genetics公布的结果为, 在接受直接PCI治疗的STEMI患者中，从12个月净复合终点事件（死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓或PLATO大出血标准）的角度看，基因型CYP2C19指导的P2Y12用药12个月预后非劣效于标准治疗（替格瑞洛或普拉格雷）， 5.1% vs.5.9,p for noninferiority <0.001。尽管次要终点分析结果显示，根据PLATO、BARC type 3-5和TIMI大出血标准， 基因型指导的P2Y12用药与大出血的改善不具有统计学意义，但根据PLATO标准，基因型指导的P2Y12用药组12个月中大出血或轻微出血的发生率显著低于标准治疗组（9.8% vs. 12.5%, p=0.04）